Nye funn om hvordan sykdomsbakterier beskytter seg mot immunforsvaret vårt

Av Tonje Lindrup Robertsen

Laboratorium ved NMBU.
Laboratorium ved NMBU.Foto: Alexander Benjaminsen

Enzymer som tidligere var kjent for sin evne til å bryte ned biomasse, er også viktige for bakterier som beskytter seg mot immunsystemet vårt, viser NMBU-forskere i en ny studie publisert i Nature Communications.  

Forskere ved fakultet for kjemi, bioteknologi og matvitenskap (KBM) på NMBU har nylig vist at enzymene kjent som «lytic polysaccharide monooxygenase» (LPMO) i bakterien Pseudomonas aeruginosa, kan bidra til at bakterier blir mer sykdomsfremkallende.

Dette kommer frem i en multidisiplinær studie som ble publisert i Nature Communications 23. februar 2021. Studien ble ledet av forskeren Dr. Fatemeh Askarian og Prof. Gustav Vaaje-Kolstad i et samarbeid med flere anerkjente nasjonale og internasjonale forskere, blant annet Prof. Victor Nizet fra UCSD (University of California San Diego).

Hvilken rolle spiller enzymene når vi blir syke?

LPMOer er hittil mest kjent for nedbrytning av biomasser. Oppdagelsen av disse enzymene ble gjort av Vaaje-Kolstad og kolleger i 2010, og revolusjonerte det vitenskapelige feltet knyttet til enzymatisk nedbrytning av biomasse. I løpet av få år ble LPMOene et hett forskningsområde for mange forskningsgrupper verden over.

Allikevel var det ett område som ble oversett. LPMOene har nemlig blitt koblet til virulens, altså en mikroorganismes evne til å fremkalle sykdom, i mange studier, men ingen hadde klart å vise hvilken rolle disse oksidative enzymene spilte.

For å gjøre noe med dette satt Askarian og Vaaje-Kolstad i gang et forskningsprosjekt i 2018 med mål om å komme til bunns i rollen LPMOer spiller når sykdom oppstår og utvikles.

De tok utgangspunkt i et LPMO-enzym kalt «CbpD» som finnes i den sykdomsfremkallende bakterien Pseudomonas aeruginosa. CbpD viste seg å kunne spalte kitinkjeder, hvilket ikke var så overraskende for en LPMO.

Det store gjennombruddet kom da forskerne viste at CbpD også beskyttet bakterien mot viktige deler av immunsystemet vårt som bidrar til å bekjempe infeksjoner.

“Nattevakt-proteiner"

Disse resultatene viser at LPMOer ikke bare er knyttet til biomassenedbrytning, men også til mekanismer som beskytter sykdomsbakterier mot immunsystemet vårt. Det kan tenkes at disse enzymene kan ha to uavhengige oppgaver i bakterien – én for sanking av næringsstoffer og én som beskytter bakterien mot immunforsvaret. Slike proteiner kalles gjerne «moonlighting-proteiner», da de har «en jobb om dagen og en annen jobb om natten».

Forskerne tror at funnet kan være av stor betydning for forståelsen av faktorer for sykdomsutvikling, samt for utvikling av bakteriesvekkende medisiner som baserer seg på anti-virulensterapi.

Prosjektet ble finansiert av Norges Forskningsråd og Fakultet for kjemi, bioteknologi og matvitenskap (KBM) ved NMBU.

Sammendrag av artikkelen ( engelsk):  

“The recently discovered lytic polysaccharide monooxygenases (LPMOs), which cleave polysaccharides by oxidation, have been associated with bacterial virulence, but supporting functional data is scarce. Here we show that CbpD, the LPMO of Pseudomonas aeruginosa, is a chitin-oxidizing virulence factor that promotes survival of the bacterium in human blood. The catalytic activity of CbpD was promoted by azurin and pyocyanin, two redox-active virulence factors also secreted by P. aeruginosa. Homology modeling, molecular dynamics simulations, and small angle X-ray scattering indicated that CbpD is a monomeric tri-modular enzyme with flexible linkers. Deletion of cbpD rendered P. aeruginosa unable to establish a lethal systemic infection, associated with enhanced bacterial clearance in vivo. CbpD-dependent survival of the wild-type bacterium was not attributable to dampening of pro-inflammatory responses by CbpD ex vivo or in vivo. Rather, we found that CbpD attenuates the terminal complement cascade in human serum. Studies with an active site mutant of CbpD indicated that catalytic activity is crucial for virulence function. Finally, profiling of the bacterial and splenic proteomes showed that the lack of this single enzyme resulted in substantial re-organization of the bacterial and host proteomes. LPMOs similar to CbpD occur in other pathogens and may have similar immune evasive functions. 

Fakta

Tittel på artikkelen som ble publisert i Nature Communcations: The lytic polysaccharide monooxygenase CbpD promotes Pseudomonas aeruginosa virulence in systemic infection, Nature Communications (2021) 


Forfattere av studien: 
Fatemeh Askarian, Satoshi Uchiyama, Helen Masson, Henrik Vinther Sørensen, Ole Golten, Anne Cathrine Bunæs, Sophanit Mekasha, Åsmund Kjendseth Røhr, Eirik Kommedal, Judith Anita Ludviksen, Magnus Ø. Arntzen, Benjamin Schmidt, Raymond H. Zurich, Nina M. van Sorge, Vincent G. H. Eijsink, Ute Krengel, Tom Eirik Mollnes, Nathan E. Lewis, Victor Nizet og Gustav Vaaje-Kolstad.  

Publisert - Oppdatert

Del på